Domingo, Março 3

Experimento de ultrassom aborda problema gigante na medicina cerebral

Há um problema com o medicamento para Alzheimer recentemente aprovado, o Aduhelm. Pode remover parte da amiloide que forma as placas cerebrais características da doença. Mas a maior parte da droga é desperdiçada porque atinge um obstáculo, a barreira hematoencefálica, que protege o cérebro de toxinas e infecções, mas também impede a entrada de muitas drogas.

Os pesquisadores se perguntaram se poderiam melhorar esse resultado sombrio tentando algo diferente: eles abririam a barreira hematoencefálica por um curto período de tempo enquanto administravam o medicamento. Seu método experimental envolveu o uso de pulsos de ultrassom altamente focados junto com pequenas bolhas de gás para abrir a barreira sem destruí-la.

Os pesquisadores, do Rockefeller Neuroscience Institute da West Virginia University, relatado seus resultados na semana passada no The New England Journal of Medicine. Quando a barreira foi aberta, 32% mais placas foram dissolvidas, disse o Dr. Ali Rezai, neurocirurgião do instituto, que liderou o estudo. O grupo não mediu a quantidade de anticorpos que entram, o que exigiria a marcação radioativa do medicamento, mas em estudos com animais, a abertura da barreira permitiu que 5 a 8 vezes mais anticorpos entrassem no cérebro, disse o Dr. Rezai.

O experimento em estágio inicial, que só foi testado em três pacientes com Alzheimer leve, foi financiado pela universidade e pela Fundação Harry T. Mangurian Jr..

Foi um estudo preliminar de segurança (a primeira fase da pesquisa) e não foi concebido para medir resultados clínicos.

Mas quando os resultados foram apresentados numa reunião recente, “ficamos de queixo caído”, disse o Dr. Michael Weiner, investigador da doença de Alzheimer na Universidade da Califórnia, em São Francisco, que não esteve envolvido no estudo.

Os pesquisadores disseram que era uma abordagem inovadora, mas difícil, para um problema que o Dr. Walter Koroshetz, diretor do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame, considerado um dos mais desafiadores no tratamento de doenças cerebrais: Como os medicamentos são introduzidos no cérebro?

Anticorpos como o medicamento para Alzheimer aducanumab, que a Biogen vende como Aduhelm, são extremamente caros; O preço de listagem da Aduhelm é de US$ 28.000 por ano. Uma razão para o alto preço, disse Koroshetz, é que apenas 1% dos anticorpos injetados na corrente sanguínea atravessam a barreira hematoencefálica.

No entanto, encontrar uma forma segura de abrir essa barreira demorou mais de uma década. Os pesquisadores entenderam como funcionava a barreira, mas abri-la de forma inofensiva significava mantê-la aberta por um curto período de tempo, devido ao seu papel na proteção do cérebro. É uma parte frágil do sistema circulatório e não é o que muitas pessoas imaginam, pelo seu nome.

“Muitas pessoas pensam nisso como algo que envolve sua cabeça”, como um turbante para o cérebro, disse a Dra. Alexandra Golby, professora de neurocirurgia e radiologia na Harvard Medical School.

Em vez disso, a barreira é encontrada nas extremidades de vários vasos sanguíneos importantes que irrigam o cérebro. Ao entrar na cabeça, os vasos se ramificam e se dividem até formar, em suas pontas, capilares estreitos e de paredes extremamente estreitas. Essa barreira mantém moléculas grandes do lado de fora e permite a entrada de moléculas pequenas como glicose e oxigênio.

O desafio era abrir essas paredes sem romper os capilares.

A solução acabou por ter dois componentes. Primeiro, os pacientes recebem pequenas microbolhas de gás perfluorocarbono. As bolhas variam em tamanho 1,1 a 3,3 mícrons (um mícron equivale a aproximadamente 0,000039 polegadas). Pulsos de ultrassom de baixa frequência são então focados na área do cérebro a ser tratada. Os pulsos de ultrassom geram ondas no fluido dos vasos sanguíneos; As microbolhas se expandem e contraem rapidamente com as ondas. Isto abre os vasos sem danificá-los, permitindo a entrada no cérebro.

Microbolhas, disse Golby, são usadas rotineiramente em estudos de ultrassonografia do coração e do fígado porque acendem e revelam o fluxo sanguíneo. Eles são filtrados do corpo pelos rins e pelo fígado.

“Eles têm um histórico de segurança de vinte anos”, disse ele.

Para o experimento descrito no novo artigo, os pesquisadores usaram ultrassom em um lado do cérebro, mas não no outro, para comparação, e então realizaram exames cerebrais para verificar os resultados.

Embora o método de ultrassom focalizado tenha sido bem-sucedido como experimento, nem tudo foi otimista. O dispositivo foi projetado para enviar ultrassom para uma pequena área, mas nos casos de Alzheimer, a placa contendo amiloide está espalhada por todo o cérebro.

“Se você quiser remover a amiloide do cérebro, terá que fazer isso com um pincel, não com um lápis”, disse Koroshetz.

Os pesquisadores visaram deliberadamente áreas do cérebro envolvidas com a memória e o raciocínio, mas ainda não se sabe se o tratamento melhora os resultados. Isso exigirá um estudo mais amplo.

O estudo sobre Alzheimer é apenas um dos vários que envolvem a abertura de barreiras à administração de medicamentos a pacientes com diversas doenças cerebrais.

Estão todos nos estágios iniciais e até agora todos mostram que o método funciona; entram os medicamentos que estavam bloqueados.

Um grupo, liderado pelo Dr. Nir Lipsman, neurocirurgião do Instituto de Pesquisa Sunnybrook da Universidade de Toronto, e seus colegas, abriu a porta para a administração de um medicamento quimioterápico ao cérebro de quatro pacientes com câncer de mama cujo câncer havia se espalhado para o cérebro. . A concentração do medicamento trastuzumabe quadruplicou, disseram relatado.

Esse trabalho foi financiado pela Focused Ultrasound Foundation e patrocinado pela Insightec, que fabrica o aparelho de ultrassom utilizado.

Dr. Lipsman e seus colegas trataram sete pacientes com câncer de mama até agora e estão expandindo o estudo. Eles também estão conduzindo estudos preliminares sobre uma variedade de doenças cerebrais, incluindo câncer, Parkinson, e O A.

Dr. Golby da Harvard Medical School e seus colegas usaram o método para tratar pacientes com glioblastoma, um câncer cerebral mortal.

Um dos poucos agentes quimioterápicos que podem entrar no cérebro é a temozolomida. Mas mesmo isso está bloqueado na maior parte; apenas 20% superam a barreira hematoencefálica.

Assim, o centro médico do Dr. Golby, o Brigham and Women’s Hospital e vários outros obtiveram permissão da Food and Drug Administration para conduzir um ensaio clínico, usando ultrassom focalizado com microbolhas para administrar mais quimioterapia. Foi financiado pela Insightec.

Os pacientes evoluíram bem, mas o objetivo do estudo, que ainda não foi publicado, era avaliar a segurança da técnica, e não a sua eficácia, disse ele.

“Eu adoraria ver um teste com uma droga que normalmente não chega ao cérebro”, disse Golby. Existem muitos medicamentos que parecem ótimos em estudos de laboratório, mas, disse ele, “falham completamente” porque são bloqueados pela barreira hematoencefálica.

Por enquanto, porém, permanecem questões sobre onde direcionar as terapias no cérebro.

Mas, disse o Dr. Jon Stoessl, especialista em Parkinson e professor de neurologia na Universidade da Colúmbia Britânica, o método “elimina o problema que historicamente tem sido um problema para qualquer pessoa que trata de distúrbios do sistema nervoso central”.

Kullervo Hynynen, vice-presidente de pesquisa e inovação do Sunnybrook Research Institute de Toronto, está esperançoso.

“Se isto funcionar e for seguro, abrirá a porta para uma forma completamente nova de tratar o cérebro”, disse ele.